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    藥物設(shè)計與篩選及驗證技術(shù)

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    藥物設(shè)計與篩選及驗證技術(shù)

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    如有各類設(shè)備采購需求，請聯(lián)系專屬顧問。
    項目介紹

    一、項目概述

    近年來，隨著計算機科學及相關(guān)基礎(chǔ)學科的發(fā)展與進步，基于計算機圖形學、數(shù)據(jù)庫技術(shù)、人工智能等新技術(shù)的藥物分子設(shè)計手段正日臻成熟，不斷取得突破性進展，有力推動藥物設(shè)計領(lǐng)域日趨完善。這不僅為新藥創(chuàng)制事業(yè)提供了新利器，更有效加速了新藥成功開發(fā)的概率、縮短新藥上市周期，更好地滿足臨床需求。

    我們深切感受到新藥研發(fā)的科技手段對項目的促進作用，由此建立了一支專業(yè)高效的研發(fā)服務(wù)團隊。依托基于結(jié)構(gòu)的藥物設(shè)計（SBDD）、基于配體的藥物設(shè)計（LBDD）、基于碎片的藥物設(shè)計（FBDD）、高通量篩選（HTS）技術(shù)等技術(shù)服務(wù)，根據(jù)您的需要，評估適合您的藥物設(shè)計及篩選方式。例如，如果消費者已有明確的靶點結(jié)構(gòu)，我們可能會推薦SBDD；如果消費者擁有大量活性化合物數(shù)據(jù)，LBDD可能更為合適。此外，我們的服務(wù)還包括： 根據(jù)您的需求，定制一個綜合的藥物設(shè)計及篩選方案，明確每個階段的目標、所需資源以及預(yù)期的時間框架。

    1.1藥物研發(fā)流程及CADD在藥物研發(fā)中的運用


    1.2藥物設(shè)計的基本策略與流程


    二、藥物設(shè)計方法分類


    2.1 基于結(jié)構(gòu)的藥物設(shè)計（SBDD）

    簡介：SBDD依賴于藥物靶點（如受體、酶等）的三維結(jié)構(gòu)信息，通過分子對接、分子動力學模擬等技術(shù)手段，預(yù)測藥物分子與靶點之間的結(jié)合模式和相互作用強度，從而設(shè)計出具有高親和力和特異性的藥物分子。

    服務(wù)內(nèi)容：靶點蛋白的獲取與結(jié)構(gòu)解析（X射線晶體學、多維核磁共振(NMR)、冷凍電鏡(Cryo-EM)、同源建模以及模型優(yōu)化）/分子對接（一般對接（剛性對接、柔性、半柔性對接）、共價對接、口袋氨基酸突變、金屬酶蛋白-配體對接、蛋白-多肽對接、蛋白-蛋白對接）/分子動力學模擬（1.誘導(dǎo)契合對接和分子動力學模擬手段，解決晶體結(jié)構(gòu)缺乏柔性的問題2. 結(jié)合溶質(zhì)、溶劑化能來優(yōu)化結(jié)合親和力，更準確地預(yù)測出化合物“天然”結(jié)合模式。

    2.1.1分子對接

    2.1.2動力學模擬

    2.2 基于配體的藥物設(shè)計（LBDD）

    簡介：LBDD在生物靶點未知或靶點結(jié)構(gòu)信息不足的情況下，通過研究已知活性配體的結(jié)構(gòu)性信息，構(gòu)建藥效團模型或定量構(gòu)效關(guān)系（QSAR）模型，來預(yù)測新化合物的活性。這種方法不依賴于靶點的三維結(jié)構(gòu)，而是基于配體分子之間的相似性進行藥物設(shè)計。

    服務(wù)內(nèi)容：構(gòu)建藥效團模型或定量構(gòu)效關(guān)系（QSAR）模型/反向找靶/相似性搜索和聚類/ADMET預(yù)測

    2.3 基于碎片的藥物設(shè)計（FBDD）

    核心技術(shù)：FBDD通過篩選低分子量、低親和力的片段分子，并利用這些片段與靶點的結(jié)合信息來優(yōu)化和鏈接成新藥物分子。這種方法結(jié)合了隨機篩選和SBDD的優(yōu)點，旨在探索更廣闊的化學空間，提高發(fā)現(xiàn)活性化合物的命中率。


    服務(wù)內(nèi)容：蛋白純化/高通量晶體篩選及結(jié)晶/分子片段篩選/類藥性評估

    高通量篩選片段 (HTS)—>片段優(yōu)化—> 結(jié)構(gòu)優(yōu)化

    三、基于藥物設(shè)計方法的虛擬篩選

    3.1 虛擬篩選概述

    計算機輔助藥物篩選也稱虛擬篩選（Virtual Screening)，是藥物發(fā)現(xiàn)和篩選藥物（篩藥）常見的方法之一。當虛擬篩選的量比較大的時候，可稱為高通量虛擬篩選（High throughput virtual screening，HTVS）。虛擬篩選根據(jù)受體結(jié)構(gòu)的有無，可以分為基于結(jié)構(gòu)的藥物設(shè)計（SBDD）、基于配體的藥物設(shè)計（LBDD）。此外，基于碎片的藥物設(shè)計（FBDD）通過篩選低分子量、低親和力的片段分子，并利用這些片段與靶點的結(jié)合信息來優(yōu)化和鏈接成新藥物分子是對SBDD的進一步補充。


    3.2 藥物庫選擇

    3.2.1 大型綜合藥物庫


    序列虛擬篩選庫名稱分子數(shù)量特點與描述
    1ChemDiv1,250,000+ChemDiv是全球最大的為科研機構(gòu)提供化合物的公司之一，其庫存可用的化合物已經(jīng)超過125萬種，并且以每年超過20萬個化合物的速度遞增。
    2Asinex Gold170,269+Asinex的一個高級篩選庫，包含精心挑選的化合物，適用于藥物發(fā)現(xiàn)過程中的深入篩選。具體分子數(shù)量需查詢官網(wǎng)或相關(guān)權(quán)威資料。
    3Specs350,000+Specs的化合物庫由單一合成、性質(zhì)良好的小分子組成，適用于藥物發(fā)現(xiàn)的各個階段。該庫通過全球采購方案建立，包含超過35萬種化合物。
    4ChemBridge130,000+ChemBridge的虛擬篩選數(shù)據(jù)庫擁有超過13萬個多樣性的化合物，涵蓋多種類型和多種蛋白靶點的化合物，是藥物發(fā)現(xiàn)過程中的有力工具。
    5ZINC1,350,000+ZINC數(shù)據(jù)庫用于虛擬篩選的市售化合物的免費數(shù)據(jù)庫。ZINC包含超過1300萬種3D格式的可購買化合物。 提供ZINC數(shù)據(jù)庫是一個小分子結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)庫，在該數(shù)據(jù)庫中存放有大量現(xiàn)在市場銷售的小分子化合物
    6ChEMBL1,879,000+ChEMBL數(shù)據(jù)庫是歐洲生物信息研究所(European Bioinformatics Institute，EBI)開發(fā)的一個在線的免費數(shù)據(jù)庫，它通過從大量文獻中收集各種靶點及化合物的生物活性數(shù)據(jù)，為藥物化學家們提供了一個非常便利的査詢靶點或化合物的生物活性數(shù)據(jù)的平臺。截至2019年10月29日，該數(shù)據(jù)庫共收集了12482個靶點，187.9萬個化合物，共有15500萬條生物活性信息。
    7DrugBank13577+最近發(fā)布的DrugBank (版本5.1.9，2022-01-03版)包含13577種藥物條目，其中包括2634種經(jīng)批準的小分子藥物、1377種經(jīng)批準的生物技術(shù)(蛋白質(zhì)/肽)藥物、131種營養(yǎng)品和6375種實驗藥物。此外，5241個非冗余蛋白(即藥物靶標/酶/轉(zhuǎn)運體/載體)序列與這些藥物條目相關(guān)聯(lián)。每個DrugCard條目包含200多個數(shù)據(jù)字段，其中一半用于藥物/化學數(shù)據(jù)，另一半用于藥物靶標或蛋白質(zhì)數(shù)據(jù)。
    8MCE4,6000+MCE（MedChemExpress）藥物庫涵蓋了藥物代謝物庫、老藥新用化合物庫、片段化合物庫以及FDA批準上市藥物庫等多個子庫。這些子庫各自具有獨特的應(yīng)用價值，共同構(gòu)成了MCE全面而豐富的藥物研發(fā)資源。

    3.2.2 實際化合物庫

    3.2.2.1 老藥新用化合物庫系列

    老藥新用，藥物開發(fā)新趨勢，其優(yōu)勢凸顯：藥物安全性已經(jīng)過廣泛驗證，研發(fā)周期得以顯著縮短，猶如配備齊全的科研團隊，高效且穩(wěn)健。相較于新藥開發(fā)，成本更低，效益顯著。測試go提供化學庫總共包含了超過30,000種不同的化合物，涵蓋了從FDA、EMA等監(jiān)管機構(gòu)批準的藥物到非專利藥物、臨床試驗藥物、抗癌藥物以及兒童用藥等多個領(lǐng)域，為藥物研發(fā)、藥物再利用以及特定疾病治療等領(lǐng)域提供了重要的支持。

    3.2.2.2 天然產(chǎn)物庫

    天然產(chǎn)物篩選庫是一個涵蓋多種生物來源化合物的豐富資源庫，它包括海洋生物和微生物體內(nèi)的組成成分或其代謝產(chǎn)物以及人和動天然產(chǎn)物是指動物、植物提取物或昆蟲、物體內(nèi)許許多多內(nèi)源性的化學成分統(tǒng)稱，其與藥物發(fā)現(xiàn)，化學生態(tài)學和分子生物學等領(lǐng)域緊密相關(guān)，一直以來備受科學界的關(guān)注。該篩選庫包含以下幾個主要部分：海洋來源天然產(chǎn)物庫、動物來源化合物庫、抗衰老天然產(chǎn)物庫、天然產(chǎn)物庫、天然產(chǎn)物Plus庫、天然產(chǎn)物類似物庫、植物來源化合物庫以及抗腫瘤天然產(chǎn)物庫，還有一個微生物代謝物庫。該天然產(chǎn)物篩選庫總共包含了超過17,000個不同來源的天然化合物。

    3.2.2.3中藥相關(guān)庫

    中藥相關(guān)化合物庫是收集和整理中藥中活性成分的資源庫，這些成分通常具有獨特的藥用價值。通過科學研究，人們發(fā)現(xiàn)中藥中的某些化合物對治療特定疾病有顯著效果，因此，將這些化合物整理入庫，有助于藥物研發(fā)和新藥創(chuàng)制。中藥相關(guān)化合物庫包括傳統(tǒng)中藥活性化合物庫、抗病毒中藥單體化合物庫等，這些庫中的化合物均來源于中藥材，且經(jīng)過嚴格篩選和驗證。該篩選庫總共包含了超過7,197個中藥中活性成分化合物。

    3.2.2.4 片段化合物庫系列

    測試go服務(wù)平臺提供的片段化合物庫涵蓋了多種類型，包括半胱氨酸靶向共價片段庫、含氟片段化合物庫、1K藥物片段庫、3D多樣片段庫以及片段化合物庫，共計36,864種化合物。這些庫不僅種類豐富，而且涵蓋了廣泛的化學結(jié)構(gòu)和性質(zhì)，適用于基于片段化合物的篩選、高通量X-ray 晶體學、NMR、SPR和高濃度生物分析。所有化合物均符合Rule of Three原則（MW ≤ 300, H-bond donors ≤ 3, H-bond acceptors ≤ 3, cLogP ≤ 3，RB ≤ 3) 和TPSA ≤ 120）

    3.2.2.5 其他子庫分類

    1.大環(huán)類化合物庫：包含環(huán)肽、冠醚等幾百個大環(huán)類物質(zhì)，這類化合物通常具有較大的分子量和特殊的結(jié)構(gòu)特點，對于模擬蛋白蛋白相互作用(PPIs)的結(jié)構(gòu)域至關(guān)重要，因此在PPIs的藥物開發(fā)中應(yīng)用越來越多。目前可提供超過20000個具有豐富多樣性的大環(huán)類化合物。

    2.中樞神經(jīng)化合物庫：針對中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物研發(fā)的化合物庫，包含多樣化、高質(zhì)量的化合物，支持CNS藥物發(fā)現(xiàn)計劃。這些化合物經(jīng)過多參數(shù)優(yōu)化，預(yù)計具有更高的穿過血腦屏障(BBB)的可能性。

    3.GPCR化合物庫：專注于G蛋白偶聯(lián)受體(GPCR)相關(guān)的藥物篩選和研究。GPCR是藥物研發(fā)中的重要靶點，因此這個庫對于開發(fā)針對GPCR的藥物具有重要意義。

    4.核受體化合物庫：是癌癥、皮膚病和糖尿病等相關(guān)藥物研究的有用工具。核受體是細胞內(nèi)的一類重要蛋白質(zhì)，參與調(diào)控多種生理過程，因此這個庫在藥物研發(fā)中具有廣泛應(yīng)用。

    5.激酶化合物庫：針對激酶的藥物篩選和研究。激酶是細胞內(nèi)的一類重要酶類，參與調(diào)控多種信號傳導(dǎo)途徑，與多種疾病的發(fā)生和發(fā)展密切相關(guān)。

    6.離子通道化合物庫：是心血管、神經(jīng)系統(tǒng)等疾病研究的重要工具。離子通道是細胞膜上的一類重要蛋白質(zhì)，參與調(diào)控離子的跨膜運輸，與多種生理功能密切相關(guān)。

    3.2.2.6 與數(shù)百家企業(yè)合作，品質(zhì)值得信賴

    我們的科研服務(wù)平臺已經(jīng)與國內(nèi)外數(shù)千家企業(yè)建立了緊密的合作關(guān)系。

    3.3 虛擬篩選服務(wù)流程

    客戶確認靶點蛋白/化合物集—>根據(jù)靶點類型，選擇平臺在線藥物庫/藥效團選擇虛篩模式—>技術(shù)員評估虛篩位點以及方式—>采用虛篩軟件進行蛋白與多種小分子構(gòu)像的模擬對接—>選取打分前100的小分子—>購買小分子進行表型驗證和基于靶點驗證。

    四、實體化合物活性篩選

    4.1 基于靶點篩選

    利用高通量篩選技術(shù)，對大量候選化合物進行快速篩選/分子結(jié)合力驗證（SPR、BLI、MST、ITC、DSF）。

    4.2基于表型篩選

       利用細胞毒性/增殖、細胞凋亡/周期、動物水平表型檢測。

    樣品要求

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    藥物設(shè)計與篩選及驗證技術(shù)

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